Предотвращение атеротромботических осложнений

• У взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.
• У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:
  – без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);
  – с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой). Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)
• У пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

• Способ применения и дозы

  Клопидогрел-ЛФ следует принимать внутрь, независимо от приема пищи.

  Взрослые и лица пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

  Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий

  Препарат принимается по 75 мг (1 капсула) один раз в сутки.

  Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)

  Лечение клопидогрелом должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приемом дозы 75 мг один раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 месяцев, а максимальный благоприятный эффект наблюдался к третьему месяцу лечения.

  Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST)

  Клопидогрел следует принимать однократно в сутки в дозе 75 мг с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании с тромболитиками или без сочетания с тромболитиками. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов, и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. Эффективность применения комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты при этом показании свыше 4-х недель не изучалась.

  Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)

  Клопидогрел следует принимать один раз в сутки в дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом надо начинать и затем продолжать прием ацетилсалициловой кислоты (75- 100 мг/сутки).

  Пропуск приема очередной дозы

  • Если прошло менее 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем в следующие дозы принимать в обычное время;
  • Если прошло более 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).

  Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19

  Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако, в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

  Особые группы пациентов

  Лица пожилого возраста

  У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы для лиц пожилого возраста.

  Дети

  Отсутствует опыт применения препарата у детей.

  Пациенты с нарушением функции почек

  После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ- индуцированной агрегации тромбоцитов (25 %) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако, удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата.

  Пациенты с нарушением функции печени

  После ежедневного в течение 10 дней приёма клопидогрела в суточной дозе 75 мг у больных с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

  Пациенты различной этнической принадлежности

  Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. раздел «Фармакогенетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события.

  Пациенты женского и мужского пола

  В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ- индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

• Побочное действие

  Безопасность клопидогрела была исследована более чем у 44000 больных, в том числе более чем у 12000 больных, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сутки, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности больных. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А. Кроме опыта развития нежелательных реакций в клинических исследованиях имелись спонтанные сообщения о возникновении нежелательных реакций.

  В клинических исследованиях и при применении препарата после его выхода на рынок наиболее часто сообщалось о развитии кровотечений, главным образом, в течение первого месяца применения препарата.

  В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у больных, получавших или клопидогрел или ацетилсалициловую кислоту, составила 9,3 %. Частота тяжёлых кровотечений при применении клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты была одинаковой.

  В клиническом исследовании CURE у больных, прекративших приём препарата более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития крупных кровотечений в течение 7 дней после вмешательства. У больных, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6 % (клопидогрел+ацетилсалициловая кислота) и 6,3 % (плацебо+ацетилсалициловая кислота).

  В клиническом исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты кровотечений в группе клопидогрел+ацетилсалициловая кислота по сравнению с группой плацебо+ацетилсалициловая кислота. Частота крупных кровотечений была в обеих группах одинаковой. Она была одинаковой в подгруппах пациентов, выделенных по исходным характеристикам и по виду фибринолитической или гепариновой терапии. В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных крупных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах (группа клопидогрел+ацетилсалициловая кислота и группа плацебо+ацетилсалициловая кислота).

  В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития крупных кровотечений в группе клопидогрел+ацетилсалициловая кислота была выше, чем в группе плацебо+ацетилсалициловая кислота (6,7 % против 4,3 %). Крупные кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3 % против 3,5 %), главным образом, наблюдались желудочно-кишечные кровотечения (3,5 % против 1,8 %). В группе клопидогрел+ацетилсалициловая кислота внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо+ацетилсалициловая кислота (1,4 % против 0,8 %, соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1 % против 0,7 %) и геморрагического инсульта (0,8 % против 0,6 %).

  Частота нежелательных реакций, которые наблюдались или во время проведения клинических исследований, или были получены из спонтанных сообщений о развитии нежелательных реакций определяется следующим образом: часто (>1/100 - <1/10); нечасто (>1/1000 - <1/100); редко (>1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000). В каждом системно-органном классе нежелательные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.

  Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

  Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия.

  Редко: нейтропения, включая тяжелую нейтропению.

  Очень редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (см. раздел «Меры предосторожности»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.

  Нарушения со стороны иммунной системы

  Очень редко: сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции.

  Нарушения психики

  Очень редко: галлюцинации, спутанность сознания.

  Нарушения со стороны нервной системы

  Нечасто: внутричерепное кровоизлияние (было сообщено о нескольких случаях со смертельным исходом), головная боль, парестезия, головокружение.

  Очень редко: нарушения вкусового восприятия.

  Нарушения со стороны органов зрения

  Нечасто: глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза). Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

  Редко: вертиго.

  Нарушения со стороны сосудов

  Часто: гематома.

  Очень редко: серьезное кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение артериального давления.

  Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: носовое кровотечение.

  Очень редко: кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальная пневмония.

  Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

  Очень часто: желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боли в животе, диспепсия. Нечасто: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, рвота, тошнота, запор, вздутие живота.

  Редко: забрюшинное кровоизлияние.

  Очень редко: желудочно-кишечное кровотечение и забрюшинное кровоизлияние со смертельным исходом, панкреатит, колит (включая неспецифический язвенный колит или лимфоцитарный колит), стоматит.

  Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

  Очень редко: острая печёночная недостаточность, гепатит, отклонение от нормы показателей функции печени.

  Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

  Часто: подкожные кровоподтеки.

  Нечасто: сыпь, зуд, пурпура (подкожное кровоизлияние).

  Очень редко: буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема) ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема плоский лишай.

  Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

  Очень редко: кровоизлияния в мышцы и суставы, артрит, артралгия, миалгия.

  Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

  Нечасто: гематурия.

  Очень редко: гломерулонефрит, увеличение концентрации креатина в крови.

  Общие расстройства и нарушения в месте введения

  Часто: кровотечение из места пунктирования сосудов.

  Очень редко: лихорадка.

  Лабораторные и инструментальные данные

  Нечасто: увеличение времени кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови.

• Противопоказания

  Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата:

  • Тяжелая печеночная недостаточность;
  • Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
  • Беременность и период кормления грудью (см. раздел «Применение при беременности и в период лактации»);
  • Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

  С осторожностью:

  • При умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);
  • При почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения);
  • При травмах, хирургических вмешательствах (см. раздел «Меры предосторожности»);
  • При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных);
  • При одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе, и селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2);
  • При одновременном назначение варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa;
  • У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (так как у них при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие) при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19).
  • 
    

    Передозировка

    Симптомы

    Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

    Лечение

    При появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.

  • Применение при беременности и в период лактации

    В качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности из-за отсутствия клинических данных по его приему беременными женщинами, хотя исследования на животных и не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.

    Кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следует прекратить, так как в исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека - неизвестно.

  • Меры предосторожности

    При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе, и скрытого.

    В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов (см. раздел «Побочное действие»), в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, указывающих на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

    Клопидогрел, так же как и другие антитромбоцитарные препараты, следует применять с осторожностью у больных, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у больных, получающих ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные средства, в том числе, ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa.

    Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»), поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении клопидогрела и варфарина. Если больному предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.

    Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (такие как ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные средства) у пациентов, получающих клопидогрел, следует использовать с осторожностью. Больные должны быть предупреждены о том, что при приёме клопидогрела (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что, в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата больные должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

    Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

    В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза. Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее
    7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).