* Исходное значение, перенесенное на пациентов с отсутствием исходных данных.

Величина удлинения IELT была связана с исходным IELT и была непостоянной в отдельных пациентов: клиническая значимость эффективности лечения дапоксетином продемонстрирована в приведенных показателях эффективности и анализе данных пациентов с терапевтическим эффектом.

Пациент с терапевтическим эффектом определялся как имеющий по крайней мере 2 категорию увеличения в контроле эякуляции плюс по крайней мере 1 категорию уменьшения расстройств эякуляции. Статистически терапевтический эффект имели большинство пациентов в каждой из групп пациентов, которые применяли дапоксетин по сравнению с плацебо-группой в конце исследования: неделя 12 или 24. Наблюдался более высокий процент пациентов с терапевтическим эффектом в группе приема дапоксетину 30 мг (11, 1-95 %CI [7, 24; 14, 87]) и дапоксетину 60 мг (16, 4-95 %CI [13, 01; 19, 75]), по сравнению с группой плацебо на 12 недели (обобщенный анализ).

Клиническое значение эффекта от применения Дапоксетина представлено на примере группы для измерения результатаОбщего клинического впечатленияпациента(CGIC), у которой пациентов попросили сравнить их преждевременную эякуляцию с самого начала исследования, с градацией ответов: от «гораздо лучше» до «гораздо хуже». В конце исследования (неделя 24) 28, 4 % (группа 30 мг) и 35, 5 % (группа 60 мг) пациентов сообщили, что их состояние стало лучше или намного лучше по сравнению с 14 % пациентов в группе плацебо. Также 53, 4% и 65, 6% пациентов, принимавших дапоксетин 30 мг и 60 мг соответственно, сообщили, что их состояние было по крайней мере несколько лучше по сравнению с 28, 8% в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Всасывание. Дапоксетин быстро всасывается и достигает максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) примерно через 1-2 часа после приема таблетки. Абсолютная биодоступность составляет 42 % (диапазон 15-76 %), а в диапазоне от 30 мг до 60 мг Смахі AUC (площадь под кривой «концентрация-время») повышались пропорционально дозе. После многократного приема значения AUC для дапоксетину и активного метаболита десметилдапоксетину увеличились примерно на 50 % по сравнению со значениями AUC после приема препарата в однократной дозе. Употребление жирной пищи незначительно снижало Cmax(на 10 %) и незначительно повышало AUC дапоксетину (на 12 %), а также слегка удлинял время достижения Смахдапоксетину. Эти изменения не были клинически значимыми. Препарат Дапигра можно принимать независимо от употребления пищи.

Распределение. Более 99 % дапоксетинуin vitro связывается с белками сыворотки у человека. Активный метаболит десметилдапоксетин связывается с белками на 98, 5 %. Средний объем распределения Дапоксетина в равновесном состоянии составляет 162 л.

Биотрансформация. По данным исследованийin vitroдапоксетин метаболизируется многочисленными ферментными системами в ткани печени и почек (прежде всего CYP2D6, CYP3A4) и флавин, содержащий монооксигеназу (FMO1). Дапоксетин после перорального приема14с активно метаболизируется с образованием многочисленных метаболитов с привлечением прежде всего таких путей биотрансформации: N-окисления, N-деметилирования, гидроксилирования нафтила, глюкуронизации и сульфатирования. Есть свидетельства о наличии пресистемного эффекта первого прохождения после приема внутрь.

Большинство веществ, которые циркулируют в плазме крови, представляли собой интактный дапоксетин и N-оксид дапоксетину. Данные исследований связывания и транспорта, проведенныеin vitro, показали, что N-оксид Дапоксетина неактивен. Дополнительные метаболиты, включая десметилдапоксетин и дидесметилдапоксетин, составляли менее 3 % от общего количества веществ в плазме крови, связанных с лекарственным средством. Данные исследований связывания, проведенныеin vitro, показали, что десметилдапоксетин и дапоксетин имеют одинаковую эффективность, а активность дидесметилдапоксетину составляет примерно 50 % активности дапоксетину. Концентрация свободного десметилдапоксетину (AUC и Cmax) составляет соответственно 50 % и 23 % концентрации свободного дапоксетину.

Вывод. Метаболиты Дапоксетина выводятся прежде всего с мочой как конъюгаты. Активное вещество в неизмененном состоянии в моче не обнаруживали. После перорального приема начальный период полураспада дапоксетину (фармакокинетика) составлял примерно 1, 5 часа, уровень в плазме крови составлял менее 5% от Cmax через 24 часа после приема, а конечный период полураспада составляет приблизительно 19 часов, как и конечный период полураспада десметилдапоксетину.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Метаболит десметилдапоксетина способствует фармакологическому эффекту Дапоксетина, в частности, когда влияние десметилдапоксетина увеличивается. Ниже представлено увеличение показателей активной фракции в некоторых группах пациентов. Это итог свободного воздействия Дапоксетина и десметилдапоксетина. Десметилдапоксетину имеет такую же силу действия, как и дапоксетин. Предварительный расчет предполагает равномерное распределение десметилдапоксетина в ЦНС, но неизвестно, будет ли это так.

Раса. Анализ клинической фармакологии однократной дозы 60 мг Дапоксетина не показал статистически значимых различий у пациентов различных рас.

Анализ исследования клинической фармакологии после однократного приема Дапоксетина в дозе 60 мг статистически значимой разницы между представителями латиноамериканцев, а также европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявил. Клинические исследования, которые были проведены для сравнения фармакокинетики дапоксетину у японцев и европейцев обнаружили, что у японцев более высокий уровень дапоксетину в плазме крови (на 10-20 %) (AUC и Cmax) благодаря более низкой массе тела. Значимого клинического эффекта, если концентрация немного выше, не ожидается.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет).

Анализ исследований фармакологии однократной дозы 60 мг дапоксетину не показал существенных различий в фармакокинетических параметрах (Cmax, AUCinf, Tmax) здоровых пожилых мужчин и здоровых молодых мужчин. Эффективность и безопасность не были установлены для пациентов данной группы.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Клиническое фармакологическое исследование применения одноразовой дозы 60 мг дапоксетину было проведено с участием пациентов с легким (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин), средним (клиренс креатинина от 30 до < 50 мл/мин) и тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин). Не наблюдалось тенденции к увеличению AUC Дапоксетина с уменьшением почечной функции. AUC у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью была примерно в 2 раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, хотя есть ограниченные данные относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Фармакокинетика Дапоксетина не была оценена у пациентов, нуждающихся в гемодиализе.

Пациенты с нарушениями функции печени.

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени свободное значение Смахдапоксетину уменьшается на 28 %, а свободное значение AUC остается неизменным. Свободное значение Смахи AUC активной фракции (сумма свободного воздействия Дапоксетина и десметилдапоксетина) было снижено на 30% и 5% соответственно. У пациентов с умеренными нарушениями печени свободное значение Смахдапоксетину почти не меняется (снижение на 3 %) и свободное AUC увеличивается на 66 %. Свободное значение Смахактивної фракции дапоксетину и десметилдапоксетину было почти неизменным, аAUC – в 2 раза увеличен.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью свободное значение Смахдапоксетину было снижено на 42 %, но свободное значение AUC было увеличено примерно на 223 %. Cmax и AUC активной фракции имели подобные изменения.

Полиморфизм CYP2D6.

Клиническое фармакологическое исследование применения одноразовой дозы 60 мг дапоксетину показало, что концентрация в плазме крови у медленных метаболізаторів CYP2D6 была выше, чем в быстрых метаболізаторів CYP2D6 (примерно на 31 % выше для Cmax на 36% выше для AUCinfдапоксетину, на 98 % выше для Смахта на 161 % выше для AUCinfдесметилдапоксетину). Активная фракция Дапоксетина может быть увеличена примерно на 46% относительно Смахи примерно на 90% относительно AUC. Это увеличение может привести к более высокой заболеваемости и серьезных дозозависимых побочных эффектов, таких как зависимость от дозы. Безопасность применения Дапоксетина в медленных метаболизаторов CYP2D6 вызывает особую озабоченность при одновременном применении с другими лекарственными средствами, которые могут подавлять метаболизм Дапоксетина, такими как умеренные и сильные ингибиторы CYP3A4.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение преждевременной эякуляции у взрослых мужчин в возрасте от 18 до64 лет.

Дапигра рекомендовано назначать только пациентам, которые отвечают таким критериям:
* латентное время интравагинальной эякуляции (IELT) составляет менее 2 минут;
• персистирующая или повторная эякуляция после минимальной сексуальной стимуляции до, во время или вскоре после полового проникновения, которая наступает раньше желаемого момента для пациента;
* выраженный стресс или трудности, возникавшие в межличностных взаимоотношениях как следствие преждевременной эякуляции;

* недостаточный контроль за наступлением эякуляции;

* начало преждевременной эякуляции в большинстве попыток совершения полового акта за последние 6 месяцев.
Дапігра следует принимать в случае необходимости с целью лечения перед предполагаемым половым актом. Препарат нельзя назначать для задержки эякуляции мужчинам, которым не был поставлен диагноз преждевременной эякуляции.

Противопоказания.

– Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

- Сердечная недостаточность (II-IV классов по NYHA).

- Нарушения проводимости, такие как АV-блокада или синдром слабости синусового узла.

- Выраженная ишемическая болезнь сердца.

- Выраженный изъян клапанов сердца.

- Наличие в анамнезе обморока.

– Наличие в анамнезе мании или тяжелой депрессии.

– Одновременный прием ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) или если после прекращения их приема прошло менее 14 дней. Применение препарата Дапігра следует прекратить минимум за 7 дней до начала терапии ингибиторами МАО.

- Одновременный прием тиоридазина или в течение 14 дней после окончания его приема. Применение препарата Дапигра следует прекратить минимум за 7 дней до начала терапии тиоридазином.

- Одновременный прием СИОЗС, ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗСН), трициклических антидепрессантов (ТЦА) или других лекарственных средств / препаратов растительного происхождения с серотонинергическим действием [например, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, литий, зверобой обычный (Hypericum perforatum)] или в течение 14 дней после отмены данных препаратов растительного происхождения. Данные лекарственные средства/препараты растительного происхождения не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема препарата Дапігра.

- Одновременный прием сильнодействующих ингибиторов СУР3А4, таких как кетоконазол, Итраконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, нефазодон, нелфинавир, атазанавир и др. (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Нарушение функции печени средней или тяжелой степени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Возможно взаимодействие с ингибиторами МАО.

При приеме СИОЗС в комбинации с ингибиторами МАО зафиксировано возникновение серьезных реакций, иногда с летальным исходом, которые включали гипертермию, ригидность, міоклонію, расстройства вегетативной нервной системы с возможным возникновением быстрых изменений жизненно важных функций, а также изменения психического статуса, включая выраженное возбуждение, переходящее в делирий и кому. О таких реакциях сообщалось также у пациентов, которые недавно закончили прием СИОЗС и начали прием ингибиторов МАО. Были отдельные случаи с симптоматикой, напоминающей злокачественный нейролептический синдром. Данные о комбинированного применения СИОЗС и ингибиторов МАО, полученные в исследованиях на животных, позволяют предположить, что эти лекарственные средства могут действовать синергично, повышая артериальное давление и вызывая возбуждение. Поэтому препарат Дапігра не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО или в течение 14 дней после их отмены. Ингибиторы МАО не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема лекарственного средства Дапигра.

Возможно взаимодействие с тиоридазином.

Прием тиоридазина вызывает удлинение интервала QTк, что связано с возникновением выраженных желудочковых аритмий. Такие лекарственные средства, как Дапигра, которые ингибируют изофермент CYP2D6, вероятно, ингибируют метаболизм тиоридазина. Ожидается, что повышенный уровень тиоридазина, который возник в результате этого, приводит к более выраженному удлинению интервала QTк. Препарат Дапигра не следует применять в сочетании с тиоридазином или в течение 14 дней после его отмены. Тиоридазин не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема препарата Дапігра.

Лекарственные средства / препараты растительного происхождения с серотонинергическим воздействием.
Как и в случае с СИОЗС, совместное применение с лекарственными средствами / препаратами растительного происхождения с серотонинергическим механизмом действия (включая ингибиторы МАО, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, СИОЗС, СИОЗСН, литий и препараты на основе зверобоя (Hypericum perforatum) может привести к повышению частоты серотониновых эффектов. Препарат Дапігра не следует применять в сочетании с другими СИОЗС с ингибиторами МАО или с другими лекарственными средствами/препаратами растительного происхождения с серотонінергічним механизмом действия или в течение 14 дней после их отмены. Подобным образом, данные лекарственные средства/средства растительного происхождения не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема препарата.

Лекарственные средства, действующие на ЦНС.

Систематическая оценка прийомудапоксетину совместно с лекарственными средствами, действующими на ЦНС (такими как противоэпилептические препараты, антидепрессанты, антипсихотические препараты, анксиолитики, снотворные препараты с седативным действием), у пациентов с преждевременной эякуляцией не проводилась. Поэтому при необходимости совместного назначения препаратудапигра и данных лекарственных средств рекомендуется быть осторожными.

Фармакокинетические взаимодействия.

Влияние на фармакокинетику Дапоксетина других лекарственных средств, которые назначают одновременно.

Исследованиеin vitroтканей печени и почек человека, а также микросом кишечника позволили установить, что дапоксетин метаболизируется прежде всего CYP2D6, CYP3A4 и FMO1. Следовательно, ингибиторы данных ферментов могут снизить клиренс дапоксетину.

Ингибиторы CYP3A4.

Сильнодействующие ингибиторы CYP3A4. Прием кетоконазола (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышает вкуси Aucinfдапоксетина (однократная доза 60 мг) на 35% и99 % соответственно. Что касается распределения как свободного дапоксетину, так и десметилдапоксетину, Cmax активной фракции может увеличиться примерно на 25 %, а AUC активной фракции может увеличиться в 2 раза при приеме сильнодействующих ингибиторов CYP3A4.

Повышение Cmax и AUC активной фракции может значительно увеличиваться у пациентов с недостаточностью функционального фермента CYP2D6, в частности у слабых метаболизаторов CYP2D6, или при одновременном применении с сильнодействующими ингибиторами CYP2D6.

Поэтому одновременный прием препаратудапигра и сильнодействующих ингибиторов СУР3А4, таких как кетоконазол, Итраконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, нефазодон, нелфинавир и атазанавир, противопоказан.

Ингибиторы CYP3A4 среднего действия.

Одновременный прием Дапоксетина и ингибиторов СУР3А4 среднего действия (например, эритромицин, Кларитромицин, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, апрепитант, Верапамил, Дилтиазем) также может привести к выраженному увеличению экспозиции Дапоксетина и десметилдапоксетина, особенно у слабых метаболизаторов CYP2D6. При совместном приеме с любым из этих препаратов максимальная доза дапоксетину должна составлять 30 мг.

Это касается всех пациентов, кроме тех, которые по результатам гено - или фенотипирования были отнесены к группе активных метаболизаторов CYP2D6. Пациентам, которые относятся к группе активных метаболизаторов CYP2D6, рекомендуется максимальная доза Дапоксетина 30 мг при совместном приеме с сильнодействующим ингибитором CYP3A4. Им следует соблюдать осторожность при совместном приеме Дапоксетина в дозе 60 мг и ингибитора CYP3A4 среднего действия.

Сильнодействующие ингибиторы CYP2D6.

Смахи Aucinfдапоксетина (однократная доза 60 мг) растут соответственно на 50% и 88% в присутствии флуоксетина (60 мг/сут в течение 7 дней). Что касается распределения как свободного дапоксетину, так и десметилдапоксетину, Смахактивної фракции может повыситься примерно на 50 %, а AUC активной фракции может повыситься в 2 раза при совместном приеме сильнодействующих ингибиторов CYP2D6. Данное повышение Смахи AUC активной фракции аналогично ожидаемому у слабых метаболизаторов CYP2D6 и может вызвать повышение частоты и тяжести побочных реакций, зависящих от дозы.

Ингибиторы PDE5.

Пациентам, которые принимают ингибиторы PDE5, не следует прийматипрепаратДапігра в связи с возможным снижением ортостатической толерантности. Была проведена оценка фармакокинетики дапоксетину (60 мг) в комбинации с тадалафилом (20 мг) и силденафилом (100 мг) в перекрестном исследовании с приемом препарата в однократной дозе. Тадалафил не влиял на фармакокинетику Дапоксетина. Силденафил вызывал легкие изменения фармакокинетики дапоксетину (повышение AUCinfна 22 % и повышение Смахна 4 %), которые, вероятно, не являются клинически значимыми.

Общий прийомпрепаратуДапігра и ингибиторов PDE5 может вызывать ортостатическую гипотензию. Эффективность и безпекадапоксетинудля пациентов с преждевременной эякуляцией и эректильной дисфункцией, которые одновременно приймаютьпрепаратДапігра и ингибиторы PDE5, не установлены.

Влияние Дапоксетина на фармакокинетику одновременно назначенных других лекарственных средств.

Тамсулозин.
Одновременное применение препарата в однократной дозе или в многократных дозах 30 мг или 60 мг пациентами, которые принимали тамсулозин в суточной дозе (0, 4 мг), не вызывает изменений фармакокинетики последнего. Одновременный прием дапоксетину и тамсулозина не вызывает изменений ортостатической профиля и изменений ортостатических эффектов при сравнении приема тамсулозина в комбинации с дапоксетином в дозе 30 или 60 мг и приема только тамсулозина. Однако при назначении препарата Дапігра пациентам, которые принимают антагонисты альфа-адренорецепторов, следует соблюдать осторожность в связи с возможным снижением ортостатической толерантности.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2D6.

Прием Дапоксетина в многократных дозах (60 мг/сут в течение 6 дней) с последующим однократным приемом 50 мг дезипрамина привел к повышению средней Смахи Aucinfдезипрамина соответственно на 11% и 19% по сравнению с приемом одного лишь дезипрамина. Дапоксетин может вызвать подобное повышение концентрации в плазме других препаратов, метаболизируемых CYP2D6. Вероятно, это не имеет важного клинического значения.
Лекарственные средства, метаболизируемые CYP3A4.

Многократный прием Дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) привел к уменьшению Aucinfмидазолама (однократная доза 8 мг) примерно на 20% (диапазон от 60 до +18 %). Вероятно, для большинства пациентов данный эффект в отношении мидазолама значимого клинического значения не имеет. Повышение активности CYP3A может иметь клиническое значение у некоторых пациентов, которые одновременно принимают лекарственное средство метаболизируется преимущественно CYP3A и имеет узкий диапазон терапевтического действия.

Лекарственные средства, метаболизируемые СУР2С19.

Прием Дапоксетина в многократных дозах (60 мг/сут в течение 6 дней) не привел к ингибированию метаболизма при однократном приеме 40 мг омепразола. Вероятно, дапоксетин не влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C19.

Лекарственные средства, метаболизируемые СУР2С9.

Прием Дапоксетина в многократных дозах (60 мг/сут в течение 6 дней) не повлиял на фармакокинетику или фармакодинамику при однократном приеме 5 мг глебурида. Вероятно, дапоксетин не влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C9.

Варфарин и лекарственные средства, влияющие на свертываемость крови и/или функцию тромбоцитов.
Данных по оценке эффекта регулярного приема варфарина и дапоксетину нет, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении дапоксетину пациентам, которые постоянно принимают варфарин. При исследовании фармакокинетики дапоксетин (60 мг / сут в течение 6 дней) не повлиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (ПТ или МНО) при однократном приеме 25 мг последнего.

Зафиксировано кровотечения в связи с приемом СИОЗС.

Этанол.
Одновременный прием этанола в однократной дозе 0, 5 г/кг не оказывал влияния на фармакокинетику дапоксетину (при однократном приеме 60 мг препарата); однако дапоксетин в комбинации с этанолом усиливает сонливость и значительно ослабляет бдительность. Фармакодинамические измерения нарушений когнитивной функции (тест на скорость цифрового внимания, тест замены цифровых символов) выявили также наличие аддитивного эффекта при совместном приеме Дапоксетина и этанола. Одновременный прием алкоголя и дапоксетину увеличивает вероятность развития или тяжесть побочных реакций, таких как головокружение, сонливость, замедление скорости рефлексов или нарушение способности правильно оценивать ситуацию. Сочетание алкоголя и дапоксетину может усилить данные эффекты, связанные с приемом алкоголя, а также может увеличить вероятность развития такого нейрокардиогенного нежелательного явления, как обморок, повышая таким образом риск получения случайной травмы; поэтому пациентам следует рекомендовать не употреблять алкоголь на протяжении лечения дапоксетином.

Особенности применения.

Общие рекомендации.

Дапігру необходимо назначать только мужчинам с преждевременной эякуляцией (см. раздел «Показания»). Препарат не следует назначать мужчинам, у которых не была диагностирована преждевременная эякуляция. Не была установлена безопасность применения и нет данных о влиянии на задержку эякуляции у мужчин, преждевременной эякуляции.

Другие формы сексуальных расстройств.

До начала лечения пациенты с другими формами сексуальных расстройств, включая эректильную дисфункцию, должны быть тщательно обследованы врачами. Препарат Дапигра не следует применять мужчинам с эректильной дисфункцией, которые принимают ингибиторы PDE5-фосфодиэстеразы-5.

Ортостатическая гипотензия (гипотония).

Перед началом лечения необходим тщательный медицинский осмотр врачом, в том числе анамнез ортостатических случаев. Выполнить ортостатический тест до начала терапии (артериальное давление и частота пульса, в положении лежа на спине и стоя). В случае задокументированного анамнеза или подозреваемой ортостатической реакции применение препарата Дапігра следует избегать.

В клинических испытаниях сообщается об ортостатической гипотензии. Врач должен проконсультировать пациента заранее, что при наличии продромальных симптомов, таких как головокружение, вскоре после того, как пациент поднялся, следует немедленно лечь так, чтобы голова находилась ниже, чем другие части тела, или сесть так, чтобы голова была между коленами, пока симптомы не пройдут. Пациенту не следует быстро подниматься после длительного лежания или сидения.

Самоубийство / суицидальные мысли.

Антидепрессанты, включаючиСІЗЗС, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения в краткосрочных исследованиях у детей и подростков с большими депрессивными и другими психическими расстройствами. Краткосрочные исследования не свидетельствуют об увеличении риска склонности к самоубийству в случае применения антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте от 24 лет. В клинических испытаниях применение дапоксетину для лечения преждевременной эякуляции не было четких свидетельств о возникновение склонности к самоубийству во время лечения препаратом в оценке возможных побочных действий, оцененных в соответствии с Колумбийской классификации оценки самоубийства (С-CASA), шкалы Монтгомери-Асберга оценки депрессии или шкалы оценки депрессии Бека - II.

Обморок.

Пациентов следует предупредить, чтобы они избегали ситуаций, которые могут привести к возникновению травм, в том числе управления автотранспортом или эксплуатации опасных механизмов, поскольку может возникнуть обморок или продромальные симптомы, такие как головокружение или предобморочное состояние.

Сообщалось о возможном возникновении продромальных симптомов, таких как тошнота, головокружение/предобморочное состояние и повышенное потоотделение, которые чаще наблюдаются у пациентов, которые принимали дапоксетин, по сравнению с плацебо.

В клинических испытаниях случаи обморока характеризуются потерей сознания при брадикардии или прекращении активности синусового узла. Такие случаи наблюдаются у пациентов, которые прошли холтерівськиймоніторингЭКГ, и считают вазовагальными в этиологии, но большинство случаев зафиксировано в течение первых 3 часов после приема первой дозы препарата или связаны с процедурами исследования в условиях клиники (например, взятие крови на анализ и ортостатические процедуры, измерение артериального давления). Возможны продромальные симптомы, такие как тошнота, головокружение, предобморочное состояние, ощущение сердцебиения, слабость, спутанность сознания и повышенное потоотделение, которые обычно возникали в течение первых 3 часов после введения дозы, часто им предшествовала обморок. Пациентов нужно проинформировать о вероятности возникновения обморока в любое время с или без продромальных симптомов во время применения Дапігри. Врачу следует проконсультировать пациентов о важности поддержания адекватной гидратации и о том, как распознать продромальные симптомы, чтобы уменьшить вероятность получения серьезных травм, связанных с падением, в связи с потерей сознания. Если пациент чувствует продромальные симптомы, то он должен немедленно лечь так, чтобы голова находилась ниже, чем остальные части его тела или сесть так, чтобы голова находилась между колен, пока симптомы не исчезнут.

Пациенты с сердечно-сосудистыми факторами риска.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями были исключены из фазы 3 клинических испытаний. Риск неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий от обморока (сердечная обморок и обморок с других причин) увеличивается у больных с основными структурными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, документально подтвержденное затруднение оттока, клапанные пороки сердца, каротидный стеноз и ишемическая болезнь сердца). Недостаточно данных для определения того, распространяется ли это повышение риска вазовагального обморока на пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Применение с рекреационными препаратами.

Пациентам не следует рекомендовать применять препарат Дапигра в комбинации с рекреационными препаратами.

Рекреационные препараты (наркотики) ізсеротонінергічноюактивностью, такие как кетамин, метилендиоксиметамфетамин (МДМА) и диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), могут привести к потенциально серьезным реакциям при применении с препаратом Дапигра. Эти реакции включают, но не ограничиваются аритмией, гипертермией и серотониновым синдромом. Применение препарата Дапігра с рекреационными препаратами, которые имеют седативные свойства, такими как наркотики и бензодиазепины, может увеличить сонливость и головокружение.

Сочетание алкоголя и Дапоксетина может усилить связанные с употреблением алкоголя нейрокогнитивные эффекты, а также может привести к усилению нейрокардиогенного нежелательного явления, такого как обморок, повышая таким образом риск получения случайной травмы, поэтому пациентам не рекомендуется употреблять алкоголь в течение лечения препаратом Дапигра.

Препарат Дапігра следует назначать с осторожностью пациентам, которые принимают лекарственные средства с вазодилатаційними свойствами (например, антагонисты альфа-адренергических рецепторов и нитраты), в связи с возможной сниженной ортостатической толерантностью.

Маниакальный синдром.

Препарат Дапигра не следует назначать пациентам, у которых в анамнезе имеется маниакальный синдром / гипомания или гиполярный эффект. Необходимо прекратить прием препарата, если проявляются симптомы этих расстройств.

Эпилептический приступ.

В связи со свойствами снижать судорожный порог у любого пациента, прием препарата Дапигра следует прекратить, если наблюдается эпилептический приступ. Больным с нестабильной эпилепсией нужно избегать применения препарата Дапигра. Следует тщательно наблюдать за пациентами с контролируемой эпилепсией во время лечения Дапігра.

Депрессия и / или психические расстройства.

Мужчин с основными признаками и симптомами депрессии следует оценивать до начала лечения препаратом, чтобы исключить недиагностированные депрессивные расстройства. Комбинированное лечение препаратом Дапігра с антидепрессантами, в том числе ізСІЗЗС таСІЗЗСНпротипоказано. Не рекомендуется прекращение лечения постоянной депрессии или тревоги с целью инициирования приема препарата Дапігра для лечения преждевременной эякуляции. Препарат не рекомендован для лечения психических расстройств, его не следует применять мужчинам с такими расстройствами, как шизофрения, или тем, кто страдает ипохондрией, поскольку ухудшение симптомов, связанных с депрессией, не может быть исключено. Это может быть результатом основного психического расстройства или следствием терапии лекарственным средством. Врачи должны поощрять пациентов сообщать о любых тревожных мыслях или чувствах в любое время. Если признаки и симптомы депрессии возникают во время лечения, прием препарата необходимо прекратить.

Кровотечение.

Существуют сообщения о нарушении гемостаза при применении диззс. Следует с осторожностью принимать препарат, особенно одновременно с лекарственными средствами, которые влияют на функцию тромбоцитов (например, атипичные нейролептики и фенотиазины, ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, антитромбоцитарные препараты), или с антикоагулянтами (например, варфарин), а также в случае наличия в анамнезе кровотечения или расстройств коагуляции.

Почечная недостаточность.

Препарат Дапігра не рекомендуется для применения больными с тяжелой почечной недостаточностью. Нужно с осторожностью принимать его пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции почек.

Синдром отмены приема препарата.

Внезапное прекращение постоянного прийомуСІЗЗС для лечения хронических депрессивных расстройств приводит к таким симптомам: дисфорическое расстройство, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушения чувствительности (например, парестезия, такая как чувствительность к удару электрическим током), тревога, спутанность сознания, головная боль, вялость, эмоциональная лабильность, бессонница и гіпоманія.

Двойное слепое клиническое исследование с участием пациентов с преждевременной эякуляцией, предназначенное для оценки синдрома отмены приема препарата ежедневно в течение 62 дней или при необходимости дозировка 60 мг дапоксетину, показало слабые симптомы абстиненции с более высокой частотой возникновения бессонницы и головокружения у пациентов, которые перешли на плацебо после ежедневного приема препарата.

Заболевания органов зрения.

Применение Дапоксетина было связано с побочными эффектами со стороны органов зрения, такими как мидриаз и боль в глазах. Существует риск возникновения закрытоугольной глаукомы.

Непереносимость лактозы.

Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы илисиндромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Лекарственное средство применяется мужчинами.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат имеет незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. При проведении клинических испытаний у лиц, принимавших дапоксетин, зафиксировано возникновение головокружения, нарушения внимания, обморока, размытости зрения и сонливости. Поэтому пациентов нужно предупредить о необходимости избежания травмоопасных ситуаций, включая управление транспортными средствами и обслуживание механизмов.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте от 18 до64 лет составляет 30 мг, которую следует принимать за 1-3 часа до предполагаемого полового акта. Лечение препаратом Дапігра нельзя начинать с дозы 60 мг.

Препарат Дапігране предназначен для постоянного ежедневного применения, егоследует принимать только в случае предполагаемого полового акта. Лекарственное средство не следует принимать чаще чем через 24 часа.

Если индивидуальная реакция на препарат в дозе 30 мг недостаточна и у пациента не было побочных реакций средней или тяжелой степени, а также продромальных симптомов, позволяющих предположить возможно развитие обморока, дозу можно повысить до максимальной рекомендуемой дозы 60 мг, которую следует принимать в случае необходимости примерно за 1-3 часа до полового акта. Частота и тяжесть побочных реакций при приеме препарата в дозе 60 мг повышается.

Если у пациента возникли ортостатические реакции после приема препарата в начальной дозе, не рекомендуется повышать дозу до 60 мг. Не следует превышать максимальную рекомендуемую дозу.

Необходим тщательный анализпреимуществакористінадвозможнымприеме препарата после первых 4 недель лечения (или по крайней мере после 6 доз лечения), чтобы определить, целесообразно ли продолжать лечение препаратом.

Данные, касающиеся эффективности и безопасности приема Дапоксетина в течение более 24 недель, ограничены. Клиническая необходимость продолжения лечения и соотношение риска и преимуществ лечения препаратом должны пересматриваться по крайней мере каждые 6 месяцев.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет).

Эффективность и безопасность приема препарата не были установлены для пациентов в возрасте от 65 лет.

Нарушение функции почек.

При приеме препарата пациентами с нарушениями функции почек легкой или средней степени следует соблюдать осторожность. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек не рекомендуется принимать препарат.

Нарушение функции печени.

Пациентам с нарушениями функции печени средней или тяжелой степени препарат противопоказан.

Пациенты с установленным медленным метаболизмом CYP2D6 или пациенты, которые лечатся сильнодействующими ингибиторами CYP2D6.

Следует с осторожностью увеличивать дозу до 60 мг пациентам, которые имеют установленный генотип медленных метаболизаторов CYP2D6, или пациентам, которые одновременно получают сильнодействующие ингибиторы CYP2D6.

Пациенты, принимающие ингибиторы CYP3A4 средней силы или сильнодействующие ингибиторы CYP3A4.

Одновременный прием сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 противопоказан. Пациентам, которые одновременно принимают ингибиторы СУР3А4 средней силы, необходимо соблюдать осторожность и не превышать дозу в 30 мг.

Способ применения.

Препарат предназначен для перорального применения. Чтобы избежать горького вкуса, таблетки следует глотать, не разламывая. Таблетки следует принимать, запивая достаточным количеством воды. Препарат Дапігра можно принимать независимо от употребления пищи.

Дети.

Применение препаратудапиграпротипоказано детям из-за отсутствия опыта клинического применения.

Передозировка.

О случаях передозировки не сообщалось.

При проведении исследования клинической фармакологіїдапоксетинунепредсказуемых побочных реакций при его применении в суточной дозе до 240 мг не наблюдалось (препарат в двух дозах по 120 мг, принят с разницей в 3 часа). В целом, симптомы передозировки СИОЗС включают серотонин-опосредованные побочные реакции, такие как сонливость, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, тошнота и рвота, тахикардия, тремор, возбуждение и головокружение.

Лечение. Специфического антидота нет. Лечение может быть симптоматическим и поддерживающим. В связи с высокой степенью связывания с белками и большим объемом распределения Дапоксетина гидрохлорида маловероятно, что форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови принесут пользу.

Побочные реакции.

При проведении клинических испытаний сообщалось о возникновении обморока и ортостатической гипотензии.

Наиболее часто в фазе 3 клинических испытаний зафиксированы такие побочные реакции, зависимые от дозы: тошнота (11, 0 % и 22, 2 % в группах, получавших дапоксетин в случае необходимости в дозе 30 мг и 60 мг соответственно), головокружение (5, 8 % и 10, 9 %), головная боль (5, 6 % и 8, 8 %), диарея (3, 5 % и 6, 9 %), бессонница (2, 1 % и 3, 9%) и утомляемость (2, 0 % и 4, 1 %). Самыми частыми нежелательными явлениями, которые приводили к отмене препарата, были тошнота (2, 2 % пациентов, получавших дапоксетин) и головокружение (1, 2 % пациентов, которые отримувалидапоксетин).

Безопасность Дапоксетина оценивалась у 4224 пациентов с преждевременной эякуляцией, которые принимали участие в 5 двойных слепых клинических исследованиях с контролем плацебо. Из 4224 пациентов 1616 применяли апоксетин30 мг в случае необходимости, а 2608 – в дозе 60 мг в случае необходимости или 1 раз в сутки. Частота побочных эффектов представлена ниже в соответствии со следующими критериями: очень часто (>1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1000 и < 1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1000).

Со стороны психики: часто –тревога, возбуждение, беспокойство, бессонница, непривычные сновидения, снижение либидо; нечасто –депрессия, подавленное настроение, эйфорическое настроение, переменчивое настроение, повышенная возбудимость, безразличие, апатия, спутанность сознания, дезориентация, нарушение мышления, чрезмерная настороженность, нарушения сна, нарушения засыпания, інтрасомнічні расстройства, ночные кошмары, бруксизм, потеря либидо, аноргазмия.

Со стороны нервной системы: очень часто –головная боль, головокружение; часто-сонливость, нарушение внимания, тремор, парестезия; нечасто –обморок, вазовагальный обморок, постуральное головокружение, акатазия, дисгевзия, гиперсомния, вялость, седативный эффект, снижение уровня сознания; редко –головокружение при физической нагрузке, внезапное засыпание.

Со стороны органов зрения: часто – размытость зрения; нечасто –мидриаз, боль в глазах, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто-звон в ушах; нечасто-вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – блокада синоатриального узла, синусовая брадикардия, тахикардия; часто –приливы; нечасто – артерільнагіпотензія, систолическая гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто – отек придаточных пазух носа, зевота.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто –тошнота; часто – диарея, рвота, запор, боль в животе, боль в эпигастрии, диспептические явления, метеоризм, ощущение дискомфорта в желудке, вздутие живота, сухость во рту; редко – императивные позывы к дефекации.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – повышенная потливость; нечасто –зуд, холодный пот.

Со стороны репродуктивной системы: часто-эректильная дисфункция; нечасто-недостаточность эякуляции, нарушение мужского оргазма, мужская генитальная парестезия.

Общие нарушения: часто-утомляемость, раздражительность; нечасто –слабость, ощущение жара, чувство тревоги, непривычные ощущения, чувство опьянения.

Дополнительные методы исследования: часто – повышение артериального давления; нечасто –повышение частоты сердечных сокращений, повышение диастолического артериального давления, повышение ортостатической артериального давления.

Описание отдельных побочных реакций.

В клинических исследованиях наблюдался обморок при брадикардии или вследствие прекращения активности синусового узла, которые связаны с приемом лекарственного средства, у пациентов, которые проходили холтеровский мониторинг. Большинство случаев произошли в течение первых 3 часов после приема препарата, после приема первой дозы или связаны с процедурами проведения исследований в клинических условиях (такими как взятие крови для анализа и ортостатические процедуры, измерения артериального давления). Продромальным симптомам часто предшествовал обморок.

Возникновение обморока и, возможно, продромальных симптомов зависит от дозы, чаще случаи наблюдались у пациентов, получавших более высокие, чем рекомендованные, дозы в фазе 3 клинических исследований.

В клинических исследованиях наблюдалась ортостатическая гипотония. Частота обмороков, которая характеризуется как потеря сознания в программе клинических исследований дапоксетину, варьируется в зависимости от изучаемой популяции и колеблется от 0, 06 % (30 мг) до 0, 23 % (60 мг) у пациентов, включенных в фазу 3 плацебо-контролируемого клинического испытания, до 0, 64 % (все дозы комбинированные) для фазы 1 исследования с участием здоровых добровольцев.

Другие особые популяции

Следует с осторожностью назначать увеличенную дозу до 60 мг пациентам, которые принимают сильнодействующие ингибиторы CYP2D6 или у которых установлен генотип медленных метаболизаторов CYP2D6.

Синдром отмены приема препарата.

Внезапное прекращение постоянного прийомуСІЗЗС для лечения хронических депрессивных расстройств приводит к таким симптомам: дисфорическое расстройство, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушения чувствительности (например, парестезия, такая как чувствительность к удару электрическим током), тревога, спутанность сознания, головная боль, вялость, эмоциональная лабильность, бессонница и гіпоманія.

Результаты исследования безопасности приема препарата показали более частые симптомы легкой или умеренной бессонницы и головокружение у пациентов, которые перешли на плацебо после 62 дней ежедневного приема препарата.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 3 таблетки в блистере. По 1 или 2 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Нобел Илач Санаи ве Тиджарет А. Ш.