* Внимание! Упаковка товара может отличаться от указанной на фото.

Описание товара

МЕТОРТРИТ РОМФАРМ

Торговое название препарата Метортрит Ромфарм

Международное непатентованное название: метотрексат.

Лекарственная форма: Раствор для инъекций.

Состав на 1 мл препарата:

действующее вещество: метотрексат 10 мг/мл;

вспомогательные вещества: натрия хлорид – 7,00 мг; натрия гидроксид (натрия гидроксид 2М) – 1,76 мг; натрия гидроксид 1М – до pH = 8,5±0,1; вода для инъекций – до 1 мл.

Описание: Прозрачный раствор, желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: Антиметаболиты, аналоги фолиевой кислоты

Код АТХ: L01BA01.

Фармакологические свойства

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, который относится к классу цитотоксических лекарственных средств, под названием антиметаболиты. Действует посредством конкурентного ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы, ингибируя таким образом, синтез ДНК. Еще не было установлено, если эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и хронического полиартрита связано с противовоспалительным эффектом или иммуносупресивным, а также не установлено в какой степени эффективность терапии объясняется вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления.

Фармакокинетика

После перорального применения, метотрексат поглощается из желудочно-кишечного тракта. При применении в малых дозах (7,5 мг/м² до 80 мг/м² поверхности тела), среднее значение биодоступности составляет примерно 70%, хотя возможны и значительные интериндивидуальные и интраиндивидуальные вариации (25% - 100%). Максимальные плазменные концентрации достигаются спустя 1-2 часа. Значения биодоступности при подкожном, внутривенном и внутримышечном применении, являются аналогичными. Примерно 50% метотрексата связывается с белками плазмы. Вследствие распределения в тканях организма, обнаруживаются высокие концентрации в форме полиглутаматов в печени, почках и селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев. При применении в низких дозах, метотрексат переходит в жидкость в минимальных количествах; в случае больших доз (300 мг/кг), были обнаружены в жидкостях концентрации в 4 и 7 мкг/мл. Средний период полувыведения составляет 6-7 часов и характеризуется высокой вариабельностью (3 – 17 часов). Период полувыведения может быть продлен до 4 раз по сравнению с нормальным значением. У пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота, асцита), период полувыведения может увеличиваться до величин в 4 раза превышающих средние значения.

Примерно 10% введенного метотрексата метаболизируется в печени. Основной метаболит является 7-гидроксиметотрексат.

Выводится преимущественно в неизменном виде, в особенности почками, путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Примерно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью. Существует выраженная энтерогепатическая циркуляция.

В случае почечной недостаточности, выведение значительно замедляется. Нет данных о замедлении выведения метотрексата при печеночной недостаточности.

Показания к применению

- Активный ревматоидный полиартрит, у взрослых пациентов. 

- Тяжелые полиартритные формы ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) в активной форме, когда реакция на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) была несоответствующей.

-  тяжелые и резистентные формы псориаза, которые не реагируют соответствующим образом на другие формы лечения, такие как фототерапия, ПУВА или ретиноиды и тяжелый псориатический артрит у взрослых пациентов.

Противопоказания

Метортрит Ромфарм противопоказан при:  

- повышенной чувствительности к метотрексату или к любому из вспомогательных веществ

- печеночной недостаточности

- злоупотреблении алкоголем

- почечной недостаточности (клиренс креатинина < 20 мл/мин)

- ранее существующих патологических изменений крови, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или значительная анемия

-  иммунодефиците

- тяжелых инфекциях, острых или хронических, такие как туберкулез или ВИЧ

- стоматите, язве в ротовой полости и диагностированной язвенной болезни желудочно-кишечного тракта

- беременности, кормлении грудью

- одновременной вакцинации с живыми вакцинами

С осторожностью

Заболевания, которые вызывают обезвоживание, такие как рвота, диарея, стоматит могут увеличить токсичность метотрексата в связи с высокими плазменными концентрациями. В данных случаях использование метотрексата должно быть прекращено, пока симптомы не исчезнут. 

Очень важно идентифицировать пациентов с возможно увеличенными значениями метотрексата в течение 48 часов после терапии, поскольку, таким образом, токсичность метотрексата может быть обратима.

Диарея и язвенный стоматит могут быть токсическими эффектами требующие прекращения терапии, в противном случае могут появиться геморрагические энтериты и летальный исход от кишечной перфорации.

Если появляется рвота с кровью, темный цвет кала или кровь в кале, лечение должно быть прекращено.

Препараты с витаминами или другие лекарственные средства, которые содержат фолиевую или фолиновую кислоту или их производные могут снизить эффективность метотрексата.

Радиационный дерматит и солнечные ожоги могут снова появиться во время терапии с метотрексатом (реакции реактивации).

Псориатические поражения могут усугубляться в случае УФ излучения одновременно с применением метотрексата.

Перед началом терапии с Метортрит Ромфарм следует подтвердить, что пациентка не беременна. Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, аборт и мальформации плода у человека. Метотрексат влияет на сперматогенез и овогенез во время лечения, что приводит к снижению фертильности. Данные эффекты обратимы после прекращения лечения. Во время лечения и в течение 6 месяцев после этого необходимы эффективные контрацептивные меры. Следует обсудить репродуктивные риски и предоставить консультации пациенткам детородного возраста и их партнерам.

Беременность и период лактации

Беременность

Метортрит Ромфарм противопоказан во время беременности.

Было продемонстрировано что метотрексат оказывает тератогенный эффект у человека; сообщались случаи гибели плода и/или врожденные пороки развития. Ограниченное применение у беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) мальформаций (краниальных, кардиоваскулярных и конечностей). В случаях прерывания терапии метотрексатом перед оплодотворением, наблюдалось нормальное течение беременности.

Женщины должны избегать беременности во время терапии с метотрексатом и половозрелые пациенты (мужчины и женщины) должны использовать эффективные меры контрацепции во время лечения с Метортрит 

Метортрит Ромфарм и еще в течение 6 месяцев после прекращения терапии. Если все-таки наступает беременность во время лечения, следует предоставить информацию относительно риска побочного воздействия лечения на плод.  

Учитывая тот факт, что метотрексат может быть генотоксическим, всем женщинам, которые хотят забеременеть, рекомендуется обратиться в генетический центр за консультацией, если возможно перед началом терапии, а мужчины должны быть проинформированы относительно возможности сохранения спермы до начала терапии.

Лактация

Поскольку метотрексат выделяется в грудное молоко и может вызвать токсические реакции у грудных детей, лечение противопоказано во время кормления грудью.

Если лечение метотрексатом абсолютно необходимо в период кормления грудью, следует прекратить кормление до начала лечения.

Способ применения и дозы

Дозы 

Метортрит Ромфарм может назначаться только врачами, которые знакомы с различными свойствами препарата и его способом действия. Метортрит Ромфарм вводится в виде инъекций один раз в неделю.   

Нужно ясно объяснить пациенту, что лечение препаратом Метортрит Ромфарм осуществляется только один раз в неделю. 

Дозы для взрослых пациентов с ревматоидным полиартритом:  

Рекомендуется проведение пробной дозы, введенную парентерально за одну неделю до начала терапии, для обнаружения идиосинкразических побочных реакций.

Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю, вводимая либо подкожно, либо внутримышечно или внутривенно. В зависимости от индивидуального проявления заболевания и от переносимости терапии пациентом, начальная доза может постепенно увеличиваться на 2,5 мг в неделю. Не следует превышать дозу в 25 мг в неделю. Однако, дозы превышающие 20 мг в неделю могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, в особенности супрессия костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического результата, доза постепенно снижается до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Дозы для детей и подростков с полиартритными формами ювенильного идиопатического артрита:

Рекомендуемая доза составляет 10 – 15 мг/м² поверхности тела (ППТ)/неделю. При недостаточной эффективности лечения, недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м² поверхности тела/неделю.

Тем не менее, в случае увеличения дозы рекомендуется увеличение частоты мониторинга лечения.

В связи с ограниченными данными относительно внутривенного применения у детей и подростков, парентеральное применение ограничивается к подкожному и внутримышечному введению.

Пациенты с ЮИА должны всегда обращаться к подразделениям ревматологии, специализированным в лечении детей/подростков.

Использование у детей в возрасте  < 3 лет не рекомендуется, в связи с недостаточными данными относительно безопасности и эффективности применения у данной группы пациентов.

Доза для пациентов с тяжелыми формами псориаза или псориатического артрита:

Рекомендуется проведение пробной дозы в 5 – 10 мг, парентерально, за одну неделю до начала терапии, для обнаружения идиосинкразических побочных реакций.

Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю, введенная либо подкожно, либо внутримышечно или внутривенно. Доза должна быть увеличена постепенно по мере необходимости, но не следует превышать максимальную недельную дозу в 30 мг метотрексата. Ответ на лечение обычно наступает спустя 2-6 недель. После достижения желаемого терапевтического результата, доза постепенно снижается до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Метортрит Ромфарм должен применяться  с осторожностью пациентами с почечной недостаточностью.

Дозы должны быть скорректированы следующим образом:

Пациенты с печеночной недостаточностью:

В случае крайней необходимости, метотрексат следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени в активной форме или в анамнезе, в особенности в связи с потреблением алкоголя. Метотрексат противопоказан если значения билирубина являются >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).

Пожилые пациенты

Нужно рассматривать возможность снижения доз у пожилых пациентов в связи с возрастным снижением функции печени и почек и снижением запасов фолатов.

Применение у пациентов, у которых есть третий участок распределения (плевральный выпот, асцит)

Поскольку период полураспада Метортрита Ромфарм может быть продлен в 4 раза по сравнению с нормальным значением, у пациентов, у которых есть третий участок распределения, может понадобиться снижение дозы или в некоторых случаях, прекращение применения метотрексата.

Способ применения и продолжительность:

Препарат предназначен только для однократного применения.  

Метортрит Ромфарм раствор для инъекций можно вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно.  

У взрослых, внутривенное применение должно осуществляться болюсно.

Общая продолжительность лечения определяется врачом.

Необходимо визуально проверить раствор для инъекций перед использованием. 

Следует использовать только прозрачный раствор, практически без частиц. 

Следует избегать любой контакт метотрексата с кожей или со слизистыми оболочками! В случае контаминации, пораженный участок необходимо промыть большим количеством воды.

Лечение ревматоидного полиартрита, ювенильного идиопатического артрита, тяжелого псориаза и псориатического артрита препаратом Метортрит Ромфарм осуществляется в течение длительного периода времени.

Примечание

При переходе от перорального применения к парентеральному введению, может понадобиться снижение доз, в связи с варьирующей биодоступностью после перорального применения.

В соответствии с действующими руководствами по лечению, следует учитывать назначение препаратов фолиевой или фолиновой кислоты.

Побочные действия

Возникновение и выраженность побочных реакций зависит от значений доз и частоты применения Метортрита Ромфарм. Однако, учитывая, что побочные эффекты могут возникнуть даже при низких дозах, крайне важно, чтобы врач наблюдал за пациентами регулярно, через короткие промежутки времени.  

Самые частые побочные реакции являются обратимыми, если рано выявлены. Если такие побочные реакции появляются, следует уменьшить дозу или прекратить лечение и следует принять соответствующие меры. Терапию с метотрексатом следует назначать с осторожностью, и тщательно оценить необходимость проведения лечения, в особенности учитывать факт возможного рецидива токсичности. 

Для обозначения частоты эффектов, далее применяются следующие градации: очень часто (³1/10); часто (³1/100 и <1/10); нечасто (³1/100 и <1/100); редко (³1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000).

Инфекции и заражения

Очень редко: Сепсис, оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть с летальных исходом), инфекции вызванные Cytomegalovirus. Кроме этого, сообщались случаи нокардиоза, гистоплазмоза и криптококковых грибковых инфекций, диссеминированной формы простого герпеса. 

Сердечные заболевания:

Редко: Перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца.

Гематологические и лимфатические заболевания:

Часто: Лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Нечасто: Панцитопения, агранулоцитоз, гематопоэтические расстройства.

Редко: Мегалобластная анемия.

Очень редко: Тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, увеличение лимфатических узлов, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения. Первые признаки этих осложнений, которые являются опасными для жизни, являются лихорадка, боль в горле, язвы в полости рта, гриппоподобные симптомы, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Использование метотрексата должно быть немедленно прекращено, если количество кровяных клеток значительно снижается.

Нарушения иммунной системы:

Нечасто: Аллергические реакции, анафилактический шок.

Очень редко: Иммуносупрессия, гипогаммаглобулинемия, аллергический васкулит. 

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Нечасто: Сахарный диабет

Психические расстройства:

Нечасто: Депрессия.

Редко: Расстройства настроения.

Очень редко: Бессонница.

Расстройства нервной системы:

Часто: Головная боль, чувство усталости, сонливость.

Нечасто: Головокружение, чувство смятения, судороги.

Очень редко: Боль, мышечная слабость или онемение в конечностях, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), острый асептический менингит с менингизмом (паралич, рвота).

Заболевания глаз

Редко: Тяжелые нарушения зрения.

Очень редко: Конъюнктивит, ретинопатия.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы):

Нечасто: Отдельные случаи возникновения лимфом, которые снижаются при прекращении лечения метотрексатом. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту случаев лимфом.

Сосудистые заболевания:

Нечасто: Васкулит (в качестве острых токсических симптомов)

Редко: Снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения (в том числе тромбоз сосудов головного мозга и артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен, легочная эмболия).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто: Легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита/пневмонита и летальный исход, связанный с этим (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом). Типичные симптомы являются: недомогание, сухой раздражающий кашель, одышка, прогрессирующая к одышке в покое, боль в груди, лихорадка. Если подозреваются такие осложнения, прекращается немедленно применение метотрексата и исключаются инфекции (в том числе пневмония).

Нечасто: Фиброз легких.

Редко: Фарингит, апноэ, реакции бронхиальной астмы с кашлем, одышка и аномальные результаты  тестов функций легких.

Очень редко: Пневмония с Pneumocystis carinii и другие инфекции легких, затрудненное дыхание, обструктивное заболевание легких. Плевральный выпот.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: Потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, воспаления слизистой оболочки рта и горла и образование язв (особенно в первые 24-48 часов после применения метотрексата), стоматит, диспепсия.

Часто: Диарея (особенно в первые 24 – 48 часов после применения метотрексата).

Нечасто: Язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта.

Редко: Энтерит, мелена, гингивит, мальабсорбция.

Очень редко: Рвота c кровью, токсический мегаколон. 

Гепатобилиарные заболевания:

Очень часто: Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза и концентрации билирубина).

Нечасто: Возникновение стеатоза, фиброза и цирроза печени (появляются часто даже при регулярном мониторинге нормальных значений ферментов печени). Снижение концентрации сывороточного альбумина.

Редко: Острый гепатит и гепатотоксичность.

Очень редко: Реактивация хронического гепатита, острая дистрофия печени, печеночная недостаточность. Более часто был замечен гепатит с простым герпесом и печеночной недостаточностью.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки:

Часто: Экзантема, эритема, зуд.

Нечасто: Крапивница, фотосенсибилизация, повышенная пигментация кожи, выпадение волос, аномальное заживление ран, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, болезненные поражения псориатических бляшек (псориатические бляшки могут обостриться из-за УВ излучения во время одновременного лечения с метотрексатом, тяжелые токсические реакции, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Редко: Изменения пигментации ногтей, онихолизис, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, эритематозная кожная сыпь.

Очень редко: Острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии, гидраденит.

Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:                                                                                                                           

Нечасто: Артралгия, миалгия, остеопороз.

Редко: Стрессовые переломы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто: Воспаление и изъявление мочевого пузыря (возможно с гематурией), дизурия.

Редко: Почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия.

Очень редко: Протеинурия.

Общие расстройства и реакции в месте введения:

Нечасто: После внутримышечного применения метотрексата в месте инъекции могут появиться местные побочные реакции (жжение) или повреждение тканей (образование стерильных абсцессов, разрушение жировых отложений).

Очень редко: Лихорадка. Подкожное введение метотрексата показывает хорошую местную переносимость. До сегодняшнего дня были замечены только легкие местные реакции, которые сократились во время лечения.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: Воспаление и изъявление влагалища.

Редко: Олигоспермия, нарушения менструального цикла.

Очень редко: Снижение либидо, импотенция, вагинальные выделения, бесплодие, гинекомастия.

Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникнуть и при низких дозах, крайне важно, чтобы пациенты проходили врачебное обследование регулярно и с короткими интервалами времени.

При применении метотрексата внутримышечно, возможно проявление местных побочных реакций (чувство жжения) или повреждение мягких тканей (образование стерильных абсцессов или разрушение жировой клетчатки). Подкожное введение метотрексата как правило хорошо переносится местно. На протяжении лечения были замечены только местные легкие кожные реакции, которые снизились по интенсивности.

Передозировка

a)                    Симптомы передозировки

Токсическое действие метотрексата влияет в первую очередь на кроветворную систему и на желудочно-кишечный тракт. Симптомы включают лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, подавление костного мозга, мукозит, стоматит, изъявление полости рта, тошноту, рвоту, желудочно-кишечные язвы и кровотечения. Некоторые пациенты не проявляли признаков передозировки.

Существуют сведения о случаях смерти в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

b)                    Лечение при передозировке

Фолинат кальция является специфическим антидотом для нейтрализации токсических эффектов метотрексата.

При случайной передозировке, дозу фолината кальция, равную или превышающую дозу метотрексата, следует вводить внутривенно или внутримышечно в течение часа, продолжая далее, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не достигнет значения в менее 10^-7 мол/л.

В случае значительной передозировки, может понадобиться гидратация организма и подщелачивание мочи для предотвращения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечные канальцы. Было продемонстрировано что ни гемодиализ, ни перитониальный диализ не ускоряют выведение метотрексата.  Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа. 

У пациентов с ревматоидным артритом, полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом или псориазом, применение фолиевой или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление полости рта, выпадение волос и увеличение уровня печеночных ферментов). Перед использованием лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется мониторинг концентрации витамина B₁₂, поскольку фолиевая кислота может маскировать наличие дефицита витамина B₁₂, в особенности у взрослых старше 50 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

В исследованиях на животных, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе салициловая кислота привели к снижению канальцевой секреции метотрексата и как следствие к увеличению его токсического эффекта. Однако, в клинических исследованиях, в которых НПВП и салициловая кислота назначались пациентам с ревматоидным полиартритом одновременно с препаратом, не было обнаружено увеличения побочных реакций. Лечение ревматоидного полиартрита с такого рода лекарственными средствами может быть продолжено во время терапии с низкими дозами метотрексата, но только под тщательным наблюдением врача.

Регулярное потребление алкоголя и дополнительное применение гепатотоксических лекарственных средств увеличивает вероятность развития токсических эффектов метотрексата.

Пациенты, которые используют во время терапии с метотрексатом препараты потенциально гепатотоксические (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин и ретиноиды) должны быть под тщательным наблюдением в связи с возможным увеличением гепатотоксичности. Следует избегать потребления алкоголя во время лечения препаратом Метортрит Ромфарм. 

Применение препаратов с дополнительным гематотоксическим эффектом (например, метамизол) увеличивает вероятность серьезных гематотоксических эффектов метотрексата.

Следует учитывать фармакокинетические взаимодействия между метотрексатом, противосудорожными препаратами (снижают концентрацию метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (увеличивает t_1/2 5-фторурацила).

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, оральные контрацептивны, тетрациклины, производные амидопирина, сульфонамиды и п-аминобензойная кислота перемещают метотрексат с мест связывания с сывороточным альбумином и таким образом повышают его биодоступность (косвенное увеличение дозы).

Пробенецид и слабые органические кислоты, могут также уменьшить канальцевую секрецию метотрексата и таким образом вызвать косвенное увеличение дозы.

Антибиотики, такие как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин могут – в единичных случаях – снизить клиренс метотрексата и таким образом могут привести к повышенной сывороточной концентрации метотрексата, с одновременной гематологической и желудочно-кишечной токсичностью.

Антибиотики с пероральным применением, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра могут снизить кишечную абсорбцию метотрексата или препятствовать энтерогепатической циркуляции посредством ингибирования кишечной флоры или супрессии бактериального метаболизма.

При (предварительном) лечении веществами, которые могут вызвать побочные реакции на костный мозг (например, сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, приметамин) следует учитывать основной риск гематопоэтических расстройств.

Одновременный прием лекарственных средств, которые вызывают дефицит фолатов (например, сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол) может вызвать увеличение токсичности метотрексата. Поэтому, особое внимание следует уделять пациентам с существующим дефицитом фолиевой кислоты. С другой стороны, одновременный прием лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту или препараты с витаминами, которые содержат фолиевую кислоты или их производные, может влиять на эффективность метотрексата.  

Одновременное применение Метортрита Ромфарм и других противоревматических лекарственных средств (например, соединения золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин), как правило, не предполагает увеличение токсического эффекта метотрексата. 

Сочетание метотрексата с сульфасалазином может увеличить эффективность метотрексата посредством ингибирования синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином, в результате чего, повышается риск появления побочных реакций, которые наблюдались у небольшого количества пациентов в некоторых исследованиях.

Одновременное применение ингибиторов протонной помпы, такие как омепразол или пантопразол, могут привести к взаимодействиям. Одновременное применение метотрексата и омепразола привело к снижению почечной элиминации метотрексата. Только в одном случае, когда метотрексат применялся вместе с пантопразолом, было замечено ингибирование почечного выведения метаболита 7-гидроксиметотрексата, что сопровождалось миалгией и дрожью.

Следует избегать чрезмерное потребление напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, напитки содержащие кофеин, черный чай) на протяжении лечения с метотрексатом, поскольку эффективность метотрексата может быть снижена за счет возможного взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами на уровне аденозивных рецепторов. Совместное использование метотрексата и лефлуномида может увеличить риск развития панцитопении. Метотрексат увеличивает плазменные концентрации меркаптопуринов. Поэтому, при их сочетании, может потребоваться коррекция доз.

Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается

Анестетики или оксид азота усиливают действие метотрексата на метаболизм фолиевой кислоты и приводят к миелосупрессии и стоматиту. Они могут быть снижены посредством применения кальция фолината.

Колестирамин может увеличить непочечную экскрецию метотрексата посредством прерывания энтерогепатической циркуляции.

Следует учитывать уменьшение клиренса метотрексата в случае комбинации с цитотоксическими препаратами.

Лучевая терапия, проведенная во время лечения с метотрексатом, может увеличить риск некроза мягких тканей или костей. 

Учитывая возможный эффект на иммунную систему, метотрексат может изменить результаты вакцинаций и тестов (иммунологические процедуры для регистрации иммунных реакций). Во время лечения с метотрексатом не следует проводить вакцинацию с живыми вакцинами.

Особые указания

Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат следует применять один раз в неделю, а не ежедневно.

Неправильное применение метотрексата может привести к серьезным побочным реакциям, в том числе с летальным эффектом. Медицинские работники и пациенты должны быть внимательно проинструктированы.

Пациенты, проходящие лечение, должны быть под надлежащим наблюдением, таким образом, чтобы признаки возможного токсического воздействия  или побочных реакций выявлялись и оценивались без замедления. Поэтому, метотрексат должен назначаться только врачом, имеющим достаточные знания и опыт проведения антиметаболической терапии.

В связи с риском появления тяжелых токсических реакций, или даже летальных, пациент должен быть полностью проинформирован врачом о возможных рисках (в том числе признаки и симптомы токсичности) и рекомендуемых мерах предосторожности. Они должны быть проинформированы относительно необходимости незамедлительной консультации при появлении признаков токсичности, а также и о необходимости отслеживания признаков интоксикации (в том числе общие лабораторные анализы).

Дозы, которые превышают 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, в особенности, супрессия костного мозга.

Сообщалось что метотрексат вызывает у человека нарушение фертильности, олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею, во время лечения и в течение короткого периода после его прекращения. Кроме этого, метотрексат вызывает у человека эмбриотоксичность, аборт и фетальные дефекты. В результате, следует обсудить возможные репродуктивные риски с пациентами мужского и женского пола с репродуктивным потенциалом.

Мужчины, получающие лечение метотрексатом, не должны производить потомство во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после этого. Поскольку метотрексат может вызвать серьезные и потенциально необратимые нарушения сперматогенеза, мужчины должны проконсультироваться с врачом относительно сохранения спермы перед началом терапии. 

Следует избегать любой контакт метотрексата с кожей или со слизистыми оболочками. В случае контаминации, пораженные участки необходимо промыть большим количеством воды.

Рекомендуемые исследования и меры безопасности:

Перед началом терапии метотрексатом или возобновлением терапии после временного прекращения:

Полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов и лейкоцитов, биохимический анализ крови с определением активности ферментов печени, концентрации билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек. При наличии клинических показаний, следует провести тесты на туберкулез и гепатит.

Во время лечения (еженедельно в течение первых двух недель и затем один раз в две недели в первый месяц, затем в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности пациента не реже одного раза в месяц в течение следующих шести месяцев и далее один раз в 3 месяца):

В случае увеличения доз, следует учитывать увеличение частоты наблюдения. В особенности пожилые пациенты должны быть обследованы через короткие промежутки времени для выявления ранних признаков токсичности. 

1. Обследование полости рта и глотки: для обнаружения изменений слизистой оболочки.
2. Полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов и лейкоцитов:

Подавление гемопоэза, вызванное метотрексатом, может произойти внезапно в том числе при безопасных дозах. Любое значительное снижение количества белых кровяных клеток и тромбоцитов предполагает немедленное прекращение применения лекарственного средства и проведение адекватной поддерживающей терапии. Пациентам должно быть рекомендовано сообщать о любых признаках и симптомах, указывающих на наличие инфекции. Пациенты, которые используют одновременно гематотоксические препараты (например, лефлуномид) должны быть под тщательным наблюдением в том, что касается контроля показателей крови и числа тромбоцитов.

Во время длительного лечения метотрексатом, следует проводить биопсии костной ткани. 

1. Исследования функции печени:

Особое внимание следует уделять появлению печеночной токсичности. Лечение не должно быть начато или должно быть прервано, если в ходе проведения соответствующих обследований были выявлены аномальные результаты анализов функции печени или биопсии печени. Такие аномальные результаты приходят в норму в течение двух недель, после чего лечение можно возобновить, по усмотрению лечащего врача.

У 13 – 20% пациентов были замечены кратковременные увеличения в 2 – 3 раза активности трансаминаз печени. Стойкие нарушения печеночных ферментов и/или снижение концентрации сывороточного альбумина могут быть показателями тяжелой гепатотоксичности. Энзимная диагностика не обеспечивает адекватные предсказания развития гепатотоксичности, обнаруживаемой морфологически, поскольку в случае нормальных значений печеночных трансаминаз могут присутствовать только фиброз печени, обнаруживаемый гистопатологически, и намного реже, гепатоцироз.

В ревматологических показаниях, нет данных, поддерживающих использование биопсии печени для контроля гепатотоксичности.

У пациентов с псориазом, необходимость проведения биопсии до начала и во время лечения является спорным. Необходимы дополнительные исследования для установления, если ряд биохимических тестов печени или определение пропептида коллагена III типа могут обнаружить в достаточной степени гепатотоксичность. Оценивание должно проводится по-разному в каждом случае и следует различать пациентов, которые не обладают факторами риска от тех, которые имеют факторы риска, такие как чрезмерное потребление алкоголя в анамнезе, стойкое повышение активности печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, заболевания печени, передающиеся генетически в семейном анамнезе, сахарный диабет, ожирение, значительное воздействие гепатотоксических лекарственных средств или химических субстанций в анамнезе и длительное лечение метотрексатом в суммарных дозах в 1,5 г или более.

В случае неизменного увеличения активности ферментов печени, следует учитывать снижение доз или прекращение лечения.

Из-за возможного токсического эффекта на уровне печени, не следует применять другие дополнительные гепатотоксические препараты во время лечения метотрексатом без крайней необходимости, потребление алкоголя следует избегать или значительно снизить. Следует проводить тщательное наблюдение ферментов печени у пациентов которые используют одновременно другие гепатотоксические препараты (например лефлуномид). Это следует учитывать и в случае одновременного применения гематотоксического препарата (например, лефлуномид).

Рекомендуется осторожность в случае пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку во время лечения метотрексатом в отдельных случаях появился гепатоцироз, связанный с периодическими увеличениями активности  печеночных трансаминаз.

1. Почечная функция должна контролироваться посредством обследований функции почек и анализов мочи:

В случае увеличения концентрации сывороточного креатинина, дозу следует уменьшить. В случае увеличения креатининемии, превышающей 2 мг/дл, лечение метоторексатом противопоказано.

Учитывая, что метотрексат выводится в основном почками, ожидается увеличение концентраций в крови при почечной недостаточности, что способно привести к появлению побочных реакций. В случае возможной почечной недостаточности (например, у пожилых людей), необходимо более тщательное наблюдение. Также это относится и к случаям одновременного применения лекарственных средств, которые влияют на выведение метотрексата, вызывают поражение почек (например, нестероидные противовоспалительные препараты) или которые могут влиять на систему кроветворения. В присутствии факторов риска, таких как почечная недостаточность, одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов не рекомендуется. Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата.

1. Дыхательная система:

Пациенты с симптомами ухудшения функции легких должны быть обследованы, в случае необходимости должны быть проведены соответствующие тесты. Могут возникнуть острые или хронические интерстициальные пневмонии, часто связанные с эозинофилией или смертельными исходами.  Типичные симптомы поражения органов дыхания включают затрудненное дыхание, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель), боль в груди и лихорадку, при которых пациенты должны быть обследованы при каждом последующем визите. Пациенты должны быть проинформированы относительно риска пневмонии и уведомлять лечащего врача, если испытывают постоянный кашель или затрудненное дыхание. 

Следует немедленно прекратить применение метотрексата у пациентов с симптомами поражения легких, и они должны быть под тщательным наблюдением (в том числе рентгенографии грудной клетки) для исключения наличия инфекций и опухолей. Если подозреваются болезни легких, вызванные метотрексатом, следует начать терапию кортикостероидами и лечение метотрексатом не должно быть возобновлено.

Заболевания легких, вызванные метотрексатом, не всегда были полностью обратимыми.

Симптомы поражения легких требуют быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Заболевания  легких, вызванные метотрексатом, такие как пневмонит, могут возникнуть в острой форме на любом этапе лечения, не всегда были полностью обратимыми и сообщались уже при любой дозе (в том числе низкие дозы в 7,5 мг/неделю).

Во время лечения метотрексатом могут появиться оппортунистические инфекции, включающие пневмонию с Pneumocistis carinii, которая может иметь смертельный исход. Если у пациента проявляются симптомы поражения легких, следует учитывать диагноз пневмонии с Pneumocistis carinii.

Рекомендуется осторожность в случае пациентов с легочной недостаточностью.

Особое внимание рекомендуется в случае наличия хронических инфекций, неактивных (например герпес, опоясывающий лишай, гепатит В или С) в связи с их возможной активацией.

1. Воздействие на иммунную систему:

Метотрексат может влиять на ответ на вакцинацию и может повлиять на результаты иммунологических тестов. Не следует одновременно назначать вакцинацию с живыми вакцинами.

У пациентов, которым назначают небольшие дозы метотрексата, могут появиться злокачественные лимфомы, в данном случае лечение должно быть прекращено. Если не появляются признаки спонтанной ремиссии лимфомы, необходимо начать цитотоксическую терапию. 

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в организме (третий участок), такие как асцит или плевральный экссудат, период полувыведения метотрексата увеличивается. Больным с клиническими проявлениями асцита и плеврального эксудата необходимо дренирование выпота перед началом применения метотрексата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять работу, требующую повышенной скорости психофизических реакций.

Метортрит Ромфарм оказывает незначительное или умеренное воздействие на способность управления автотранспортом или работы с техникой. Лечение метотрексатом может оказывать влияние на центральную нервную систему (симптомы усталости и растерянности).

Форма выпуска 

Метортрит Ромфарм, раствор для инъекций, упаковывается по не менее 2,0 мл или 1,5 мл в шприц объемом 2,25 мл или не менее 1,0 мл или 0,75 мл в шприц объемом 1,0 мл, из бесцветного стекла I типа, оснащенный поршнем, штоком поршня и фланцем для управления. На каждый шприц наклеивают этикетку.

По 1 шприцу (в контурной ячейковой упаковке) с 0,75 мл, 1,0 мл, 1,5 мл или 2,0 мл раствора для инъекций вместе с иглой для подкожного введения и инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

Препарат хранится при температуре не выше 25ºC, в оригинальной упаковке.

Хранить в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Срок годности

2 года.

Препарат следует использовать сразу после открытия.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Предприятие-производитель/ организация, принимающая претензии

К.О. Ромфарм Компани С.Р.Л.

Ул. Ероилор № 1А, Отопень, Румыния